نمایش جزئیات مقاله / زمان مخابره مقاله :3/12/1390 13:42:0 تعداد بازديد كنندگان مقاله:2707 ترجمه: دکتر ياسر ماليدرمان ريفلاکس مثانه به حالباين ستون جديد که در New England Journal of Medicine راهاندازي شده، به تشخيص يا درمان يک مورد باليني ميپردازد. در ابتدا معرفي بيمار صورت ميگيرد و سپس گزينههاي خاصي براي تشخيص يا درمان ذکر ميشود که هيچ کدامشان را نميتوان به طور مطلق «غلط» يا «درست» فرض کرد. آنگاه متخصصين در اين حيطه در حمايت از هر گزينه بحث کوتاهي خواهند داشت. در نسخه آنلاين اين مقاله در سايت nejm.org خوانندگان ميتوانند با انتخاب يکي از گزينهها و ارايه دلايل خود در صورت تمايل، در تدوين يک عقيده اجماعي در اين مورد مشارکت کنند....معرفي بيماراخيرا دختري 6 ساله براي ارزيابي بيشتر و درمان ريفلاکس مثانه به حالب، به درمانگاه شما ارجاع شده است. اين مشکل اولين بار پس از مراجعه کودک به علت تب 5/39 درجه سانتيگراد و بيقراري در سن يک سالگي کشف گرديده است. کشت نمونه ادرار در آن زمان بيش از 106 واحد تشکيلدهنده کلوني در ميليليتر از اشريشيا کولي حساس به تمامي آنتيبيوتيکهاي بررسيشده (pansensitive) را نشان داده و بيمار با آمپيسيلين وريدي براي چند روز و سپس آمپيسيلين خوراکي (جمعا براي مدت 14 روز) درمان شده است. پس از قطع تب و استريل شدن کشت ادرار و در حالي که بيمار هنوز تحت درمان آمپيسيلين بوده، سيستواورتروگرافي حين ادرار (VCUG) انجام گرفته که نشانگر ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب بوده است. نتيجه سونوگرافي نيز طبيعي گزارش شده ولي اسکن سينتيگرافي راديونوکلئيد کليه انجام نگرفته است. به بيمار پروفيلاکسي شبانه با تريمتوپريم- سولفامتوکسازول موقع خواب تجويز گرديده و به استناد کشتهاي ادراري استريل پيگيري و نيز منفي بودن کشتهاي گرفتهشده با بروز هر حمله تب، بيمار در سال بعد به عفونت ادراري مبتلا نشده است. با اين حال در VCUG راديونوکلئيد پيگيري در سن 5/2 سالگي بيمار، هنوز ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب وجود داشته است. پس از اين، خانواده بيمار پيگيري منظم نداشتهاند. بيمار چندبار به تب بالا مبتلا شده اما کشت ادرار انجام نگرفته است. بيمار در سن 4 سالگي مجددا در همان مرکز ويزيت شده و هنوز ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب داشته است. استمرار پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي توصيه شده اما به دليل عدم مراجعه منظم خانواده، ميزان پايبندي به اين درمان مشخص نيست. با اين حال، کودک همچنان مشکلي نداشته و به همين خاطر، والدين تصميم گرفتهاند که پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را قطع کنند. آموزش توالت کودک در 2 سالگي انجام گرفته و سابقهاي از يبوست يا ساير اختلالات دفع مدفوع ذکر نشده است. او تا 4 سالگي حملات گاهگاهي شبادراري داشته که البته پس از آن ديگر تکرار نشده است. بررسيها در همان مرکز قبلي پيگيريکننده بيمار، مقادير سرمي 3/0 ميليگرم در دسيليتر براي کراتينين و 11 ميليگرم در دسيليتر براي نيتروژن اوره خون را نشان داده است. در سوابق خانوادگي بيمار، بيماري مزمن کليه وجود نداشته ولي مادر بيمار هنگامي که او را باردار بوده، عفونت ادراري داشته و مادربزرگ مادري بيمار- که 51 ساله است- نيز پرفشاري خون دارد.بيمار در حال حاضر 6 ساله است و اخيرا به همراه والدينش به شهر شما نقل مکان کرده؛ متخصص مراقبتهاي اوليه کودکان، وي را براي مشاوره به شما ارجاع داده است. او اخيرا در سلامت کامل بوده و هيچ گونه مشکل طبي را گزارش نميکند. در معاينه، قد و وزن کودک روي صدک 50 براي سن قرار دارد و فشار خون وي 50/88 ميليمتر جيوه است. نتايج معاينات فيزيکي کلي از جمله معاينه ناحيه تناسلي خارجي طبيعي به نظر ميرسد. يک نمونه ادرار گرفته ميشود که کشت آن کمتر از 1000 واحد تشکيلدهنده کلوني را نشان ميدهد. در آزمايش ساده ادرار وزن مخصوص 018/1 و pH برابر 0/6 است و آزمون نواري از نظر لکوسيت، نيتريت، پروتئين، خون، قند، کتون و اوروبيلينوژن منفي گزارش ميشود. در رسوب ادرار 1-0 گلبول سفيد در هر نماي ميکروسکوپي با بزرگنمايي بالا بدون باکتري، گلبول قرمز يا کست وجود دارد. VCUG راديونوکلئيد مجددا تکرار ميشود که باز هم ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب را نشان ميدهد. سونوگرافي کليههاي بيمار حاکي از طبيعي بودن اندازه کليهها است. اسکن راديونوکلئيد کليه نيز يافتههاي طبيعي را نشان ميدهد. والدين ميپرسند که آيا به نظر شما کودک به پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نياز دارد؟ و آيا انجام هر گونه جراحي را براي رفع ريفلاکس مثانه به حالب توصيه نميکنيد؟به نظر شما کداميک از رويکردهاي زير بيش از بقيه براي اين بيمار مناسب خواهد بود؟ گزينه مورد نظر خود را ميتوانيد بر اساس منابع منتشرشده، تجارب شخصي، راهکارهاي جديد و ساير منابع اطلاعات انتخاب کنيد.1) صبر و تحت نظر گرفتن بدون آنتيبيوتيک2) پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي مستمر3) ترميم ريفلاکس مثانه به حالبدر ادامه مطلب براي کمک به تصميمگيري شما، هر يک از اين رويکردهاي درماني به طور مختصر توسط يکي از متخصصان در زمينه درمان عفونت ادراري و ريفلاکس مثانه به حالب مورد حمايت قرار ميگيرند. بر مبناي اطلاعات خود در زمينه وضعيت بيمار و نکات ذکرشده توسط متخصصان، ميتوانيد يک گزينه درماني را انتخاب و آن را در سايت nejm.org مطرح نماييد.گزينه درماني اولصبر و تحت نظر گرفتن بدون آنتيبيوتيکدختر 6 ساله و سالم توصيفشده در ابتداي مقاله فقط يک حمله عفونت ادراري تبدار مربوط به 5 سال قبل داشته که ناشي از شايعترين پاتوژن ادراري بوده است. جز پايدار ماندن ريفلاکس مثانه به حالب، هيچ گونه شواهدي از اختلالات آناتوميک يا عملکردي در بيمار وجود نداشته است. سوال اين است که آيا در چنين بيماري، عدم مداخله بهتر از هر مداخلة ديگري نيست؟ دلايل متعددي در حمايت از تحت نظر گرفتن به عنوان گزينه ارجح در اين بيمار وجود دارد.ريفلاکس مثانه به حالب در اکثر موارد يک ناهنجاري ارثي است که به مرور زمان رفع ميشود. ميزان رفع اين مشکل به چندين عامل بستگي دارد از جمله سن بيمار در هنگام مراجعه و درجه ريفلاکس. هرچه سن کودک کمتر و درجه ريفلاکس پايينتر باشد، رفع مشکل زودتر اتفاق خواهد افتاد. يکطرفه يا دوطرفه بودن ريفلاکس هم ميتواند بر ميزان رفع آن تاثير داشته باشد.طبيعي بودن نتايج سونوگرافي بيمار در بدو مراجعه و پيگيري نيز اطمينانبخش است. اکثر دختران مبتلا به درجات خفيف تا متوسط ريفلاکس مثانه به حالب که سونوگرافي طبيعي دارند، در پيگيريهاي بعدي نيز سونوگرافي طبيعي خواهند داشت. همچنين در اکثريت عمده کودکان مبتلا به نفروپاتي ناشي از ريفلاکس که به بيماري مزمن کليه و نارسايي مرحله انتهايي کليه دچار ميشوند، آسيب کليهها به احتمال زياد در رحم اتفاق افتاده است. با استفاده روتين از سونوگرافي مادر و جنين در دوران بارداري، نفروپاتي انسدادي يا ناشي از ريفلاکس مثانه به حالب را ميتوان قبل از تولد تشخيص داد. دانستن اين نکته که آسيب کليه ميتواند در رحم اتفاق بيفتد، دانش ما درباره پاتوفيزيولوژي ريفلاکس مثانه به حالب را افزايش داده است. به علاوه، ما ياد گرفتهايم که در بعضي از کودکان مبتلا به آسيب کليوي در رحم مادر، هيچ وقت عفونت ادراري رخ نميدهد. نفروپاتي اکتسابي ناشي از ريفلاکس (در مقابل کسبشده داخل رحم) تقريبا هيچ گاه جزء علل بيماري مرحله انتهايي کليه در کودکان نيست که اين يافته نيز از نظريه آسيب کليوي داخل رحم حمايت ميکند.اگرچه مطالعات قديميتر روي تعداد اندک کودکان مزيتهايي را براي تجويز پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نشان داده، مطالعات جديدتر اين مزيتها را تاييد نميکنند. فرابررسيهاي نسبتا جديد منفعت مرزي يا عدم منفعت اين روش را عليه عفونتهاي ادراري راجعه نشان دادهاند. يک مطالعه آيندهنگر از سوئد حاکي از آن است که درمان آنتيبيوتيکي محافظت بهتري را در مقابل ايجاد اسکارهاي جديد نسبت به عدم درمان آنتيبيوتيکي تامين ميکند اما جمعيت بررسيشده در اين مطالعه کودکان زير 2 سال مبتلا به ريفلاکس شديد مثانه به حالب بودهاند که در اکثر موارد آسيب قبلي پارانشيم داشتهاند.وجود اختلالات دفع مدفوع ممکن است نقشي اساسي در به تاخير افتادن رفع ريفلاکس و افزايش خطر عفونت ادراري داشته باشد. خطر ابتلا به عفونت ادراري در کودک معرفيشده پايين بوده زيرا هيچ يک از اين سناريوهاي باليني در مورد وي مصداق نداشته است. مصرف بيش از حد آنتيبيوتيکهاي پروفيلاکسي ممکن است شيوع مقاومت ميکروبي را افزايش دهد. در حال حاضر بسياري از سويههاي اشريشياکولي در جامعه نسبت به آمپيسيلين و تريمتوپريم- سولفامتوکسازول مقاوم هستند. از اين رو، به حداقل رساندن مصرف آنتيبيوتيکها ممکن است هم از نظر سلامت عمومي و هم براي خود بيمار داراي منفعت باشد.اين بيمار از زماني که مصرف آنتيبيوتيکهاي پروفيلاکسي را قطع کرده، باز هم دچار عفونت نشده است. او وضعيت سلامتي خوبي دارد و از آناتومي و کارکرد طبيعي کليه، کنترل عالي مثانه و دفع مناسب مدفوع برخوردار است. به نظر نميرسد که اختلال آناتوميک مشاهدهشده در وي (ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب) پيامدهاي باليني داشته باشد لذا پيشآگهي وي عالي است. بيمار احتمالا از تحت نظر گرفتن دقيق با حفظ ظن بالا به عفونت ادراري سود ميبرد اما تا زماني که بيعلامت بماند، ممکن است نيازي به ارزيابي يا مداخله بيشتر نداشته باشد.گزينه درماني دومپروفيلاکسي آنتيبيوتيکي مستمردر کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب با درجه 3 يا بالاتر که به دنبال يک عفونت ادراري تبدار تشخيص داده شده باشد (همانند کودک معرفيشده)، خطر ايجاد اسکار در کليه 6-4 برابر بيشتر از کودکان مبتلا به ريفلاکس درجه 2-1 و 10-8 برابر بيشتر از کودکان بدون ريفلاکس است. بعضي از کارآزماييهايي که جديدا منتشر شدهاند، کاهشي را در بروز عفونتهاي ادراري راجعه در کودکان تحت پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نشان ندادهاند. اين يافته باعث شده که برخي پزشکان در مورد نقش پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي يا حتي نياز به ارزيابي کودکان از نظر ريفلاکس، دچار ترديد شوند. با اين حال، اين کارآزماييها کوچک بوده و قدرت کافي را براي شناسايي تفاوتهاي حتي بزرگ در ميزان عفونت راجعه نداشتهاند.براي شناسايي 10 کاهش عفونت راجعه در کودکان دريافتکننده پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي (با فرض ميزان 20 براي عفونت مجدد زير درمان دارونما)، بايد 600 کودک وارد مطالعه شوند. بنابراين عدم مشاهده کاهش در ميزان عود ممکن است بيش از آن که عدم کارآمدي پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را نشان بدهد، ناشي از قدرت آماري ناکافي باشد. به علاوه، از آنجا که اين مطالعات در خارج از ايالات متحده انجام شدهاند، تعداد زيادي پسر ختنهنشده را دربر گرفتهاند لذا قابليت تعميم يافتههايشان به جمعيت آمريکا- که در آن اکثر نوزادان پسر ختنه ميشوند- محدود است. نهايتا عدم کورسازي در اين مطالعات ممکن است باعث تخمين کمتر از حد عفونت راجعه در گروه پروفيلاکسي شده باشد. در اين گروه استفاده از معيارهاي غير دقيق براي تعريف عفونت ادراري و نيز انجام کشتهاي ادراري پيمايشي (که به صورت بالقوه کودکان مبتلا به باکتريوري بيعلامت را پيدا ميکنند تا موارد عفونت ادراري واقعي را)، ممکن است منفعت واقعي پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را کمرنگ کرده و نتايج را به سمت صفر دچار تورش کرده باشند.نتيجه دو مطالعه بزرگتر با طراحي دقيقتر نيز اخيرا منتشر شده است. در يک مطالعه روي 576 کودک که تشخيص عفونت ادراري با استفاده از معيارهاي دقيق در آنها گذاشته شده، کريگ (Craig) و همکاران گزارش کردهاند که در کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب، پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نسبت به دارونما در کاهش عفونت مجدد اثربخشي بيشتري در حد متوسط داشته است (ميزان عفونت مجدد 11 در مقابل 17). اگرچه تمامي اين کودکان تحت VCUG قرار نگرفته بودند، اين کاهش خطر در کودکان مبتلا به ريفلاکس درجه 3، 4 يا 5 (8/6-) در مقايسه با مبتلايان به ريفلاکس درجه 2-1 (4/5-) يا کودکان بدون ريفلاکس (8/1-) در بيشترين حد خود بود. براندشتروم (Brandstrom) و همکاران هم نتايج مطالعهاي روي 203 کودک 2-1 ساله مبتلا به ريفلاکس درجه 3 يا 4 را گزارش کردند که به صورت تصادفي تحت پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي، جراحي اندوسکوپيک يا تحتنظرگيري قرار گرفته بودند. در اين مطالعه پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي بيشترين اثربخشي را- فقط در دختران- در کاهش احتمال عفونتهاي ادراري تبدار (ميزان عفونت به ترتيب 19، 23 و 57) و ايجاد اسکار کليه (ميزان اسکار به ترتيب 6، 12 و 18) داشت.بيمار معرفيشده در ابتداي مقاله، حملات مکرر تب بالا داشته که حين آنها کشت ادرار انجام نشده است لذا مشخص نيست که عفونتهاي مکرر داشته يا خير. مناسبترين اقدام براي اين کودک که هم از مواجهه اضافي با اشعه و هم از جراحي پيشگيري ميکند، تحت نظر گرفتن وي طي 2-1 سال پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي همراه با ارزيابي تهاجمي تمامي حملات تب است. طي اين دوره اگر بيمار به عفونت مجدد دچار شود، ترميم جراحي ريفلاکس مثانه به حالب الزامي خواهد بود. در مقابل، اگر عفونت مجدد رخ ندهد، پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را ميتوان قطع کرد؛ به شرط آن که از پيگيري دقيق اطمينان حاصل شود. براي به حداقل رساندن مواجهه با اشعه، اجتناب از تکرار VCUG نيز منطقي خواهد بود؛ مگر آن که عفونت زير درمان (breakthrough infection) رخ دهد.انتظار ميرود که شواهد قاطعتري در حمايت از منافع پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي در مطالعه «مداخله تصادفيشده براي کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب(1)» که با حمايت موسسه ملي ديابت و بيماريهاي گوارشي و کليوي(2) آمريکا انجام ميشود، به دست بيايد. در اين مطالعه 607 کودک 2 ماهه تا 5 ساله با ريفلاکس درجه 4-1 که مشکلشان پس از عفونت ادراري اثباتشده با معيارهاي دقيق مشخص شده، وارد مطالعه شدهاند. به نظر ميرسد که تا زمان دسترسي به اين شواهد قابل تعميم و داراي قطعيت بيشتر، ادامه استفاده از رويههاي استقراريافته طبابت منبعث از مشاهدات باليني دقيق از قبيل پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي در کودکان مبتلا به ريفلاکس همراه با اتساع حالب، اقدامي عاقلانه باشد.گزينه درماني سومترميم ريفلاکس مثانه به حالبيک دليل قانعکننده براي ترميم جراحي در اين کودک، احتمال بالاي ابتلا به پيلونفريت راجعه تا زماني است که ريفلاکس مثانه به حالب وجود داشته باشد. بيماراني که عفونت ادراري راجعه داشتهاند- صرف نظر از وضعيت ريفلاکس مثانه به حالب- مستعد عفونت مجدد هستند زيرا اوروتليوم مثانه آنها دچار تغييراتي شده که باعث تقويت اتصال باکتريها و تغيير پاسخ ايمني موضعي گرديده است. مطالعات باليني در زنان و کودکان نشان دادهاند که احتمال عفونت ادراري در آينده با سابقه عفونت ادراري همبستگي مستقيم دارد. افزايش شانس عفونت ادراري راجعه در زنان جوان با سن زير 15 سال در زمان ابتلا به اولين حمله عفونت ادراري و نيز سابقه عفونت ادراري در مادران آنها همراهي دارد.اين که کليههاي مبتلا به ريفلاکس از دوران روياني ديسمورفيک هستند و سپس بر اثر عفونت ادراري دچار اسکار و هيپوتروفي ميشوند، امري مورد اختلاف است ولي پيلونفريت راجعه ميتواند سبب اسکارهاي جديد شود و خطر ايجاد اسکار با تعداد حملات عفونت ادراريِ اتفاقافتاده مرتبط است. در بيمار معرفيشده در ابتداي مقاله، نتايج سونوگرافي و اسکن کليه طبيعي بوده ولي اين روشهاي تصويربرداري نميتوانند هيپوتروفي يا اسکارهاي جزئي را نشان دهند؛ اين امر باعث ميشود که ارزيابي آسيب کليوي دشوار باشد. نشانگرهاي اختلال کارکرد کليه شامل سطح کراتينين، پرفشاري خون و پروتئينوري هم ممکن است تا زمان بزرگسالي يا باردار شدن خود را نشان ندهند.پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي در اين بيمار در پيشگيري از عفونت ادراري راجعه غير موثر بوده است. دادههاي مربوط به درمان دارويي نشان ميدهند که عدم پايبندي به پروفيلاکسي شايع است و علل آن عبارتند از: هزينه، زحمت، عدم تمايل بيمار، و نگراني فرد مراقبتکننده در مورد افزايش مقاومت ميکروبي. اين مقاومت خواه ناشي از مصرف بيش از حد آنتيبيوتيکها باشد، خواه به خاطر دوز نامناسب يا اصلا به خاطر افزايش مصرف در محيط زيست يا در سراسر جهان، امروزه ديگر داروهاي اندکي را سراغ داريم که با داشتن مزايايي همچون مقاومت اندک، سطح سرمي پايين و غلظت ادراري بالا، براي پروفيلاکسي عفونت ادراري در کودکان مناسب باشند.مداخله جراحي جلوي موربيديته و هزينههاي همراه با اين بيماري مزمن را ميگيرد و آن را علاج ميکند. کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب بايد هرساله يا زودتر از آن توسط پزشک ويزيت شوند، تحت بررسيهاي تصويربرداري قرار بگيرند، هر روز دارو مصرف کنند و به محض علامتدار شدن به پزشک خود مراجعه نمايند. اين کودک يک بار بستري شده و حداقل 2 بار سونوگرافي کليه، يک بار VCUG فلوروسکوپيک، 3 بار VCUG راديونوکلئيد، يک بار اسکن راديونوکلئيد کليه و چندين بار کشت ادرار برايش انجام گرفته است. او همچنين چندين بار آزمايش ساده ادرار داده، 4 بار يا بيشتر برايش سوند ادراري گذاشته شده و بارها تحت آزمايش خون قرار گرفته است. بنابراين بيمار ما مواجهه قابل ملاحظهاي با اشعه يونيزان داشته، تحت دورههاي طولاني درمان دارويي روزانه بوده و دفعات متعددي توسط پزشک ويزيت شده است. اين مواجهههاي پزشکي هزينههاي مستقيم و غير مستقيمي از قبيل ناراحتي براي کودک، زمان و هزينه صرفشده براي کودک و زمان و هزينه صرفشده براي مراقبين و جامعه داشته است. درمان طولانيمدت ريفلاکس مثانه به حالب آن را به يک بيماري مزمن تبديل ميکند که ميتواند بر کيفيت زندگي کودک و مراقبين وي تاثير سوئي درست مثل آسم بگذارد. ترميم جراحي فراوانيِ عفونتهاي ادراري تبدار (يعني پيلونفريت) را کاهش ميدهد و نياز به ويزيتهاي پيگيري روتين و مکرر را مرتفع ميسازد.قبلا اعمال جراحي اورترونئوسيستوستومي يا ترميم به صورت لاپاروسکوپيک يا روبوتيک با ناراحتيهايي همراه بود که در سالهاي اخير با استفاده تکميلي از بيحسي موضعي و منطقهاي، اجتناب از گذاشتن سوند پيشابراه يا حالب، کنترل مناسب درد پس از عمل و بستري پس از عمل براي مدت 2-1 روز، اين ناراحتيها کاهش يافته است. تزريق اندوسکوپيک عوامل حجمافزا (bulking) براي ترميم، درد محل برش را باز هم کمتر کرده است. در حال حاضر ميزان علاج پايدار (durable) جراحي که به صورت فقدان ريفلاکس مثانه به حالب در VCUG 2-1 سال پس از جراحي تعريف ميشود، در اورترونئوسيستوستومي 98 و در تزريق اندوسکوپيک (تا 3 نوبتِ مجزاي تزريق) 60-45 است؛ ساير عوارض اين جراحيها ناشايع هستند.در اين دختر 6 ساله به منظور کاهش خطر ايجاد يک حمله ديگر پيلونفريت، اجتناب از تجويز مزمن داروهايي که در مورد وي موثر نبودهاند، متوقف کردن يک بيماري مزمن، و کاهش ناراحتيهاي مرتبط با بيماري در حال حاضر و آينده، مداخله علاجبخش را بايد به صورت جدي مد نظر قرار داد. راهکارهاي جديد پانل ريفلاکس مثانه به حالب در کودکان وابسته به انجمن اورولوژي آمريکا(1) مداخله جراحي را به عنوان يک گزينه درماني در کودکان مبتلا به عفونتهاي ادراري راجعه بدون تب يا تبدار زير درمان، توصيه ميکنند. منبع:Alon US, Hoberman A, Shortliffe LMD (authors of Treatment Options 1-3, respectively). Treatment of a 6-year-old girl with vesicoureteral reflux. New England Journal of Medicine July 21, 2011; 365: 266-70. مشاهده مقاله ارسال شده بعد
ترجمه: دکتر ياسر ماليدرمان ريفلاکس مثانه به حالباين ستون جديد که در New England Journal of Medicine راهاندازي شده، به تشخيص يا درمان يک مورد باليني ميپردازد. در ابتدا معرفي بيمار صورت ميگيرد و سپس گزينههاي خاصي براي تشخيص يا درمان ذکر ميشود که هيچ کدامشان را نميتوان به طور مطلق «غلط» يا «درست» فرض کرد. آنگاه متخصصين در اين حيطه در حمايت از هر گزينه بحث کوتاهي خواهند داشت. در نسخه آنلاين اين مقاله در سايت nejm.org خوانندگان ميتوانند با انتخاب يکي از گزينهها و ارايه دلايل خود در صورت تمايل، در تدوين يک عقيده اجماعي در اين مورد مشارکت کنند....معرفي بيماراخيرا دختري 6 ساله براي ارزيابي بيشتر و درمان ريفلاکس مثانه به حالب، به درمانگاه شما ارجاع شده است. اين مشکل اولين بار پس از مراجعه کودک به علت تب 5/39 درجه سانتيگراد و بيقراري در سن يک سالگي کشف گرديده است. کشت نمونه ادرار در آن زمان بيش از 106 واحد تشکيلدهنده کلوني در ميليليتر از اشريشيا کولي حساس به تمامي آنتيبيوتيکهاي بررسيشده (pansensitive) را نشان داده و بيمار با آمپيسيلين وريدي براي چند روز و سپس آمپيسيلين خوراکي (جمعا براي مدت 14 روز) درمان شده است. پس از قطع تب و استريل شدن کشت ادرار و در حالي که بيمار هنوز تحت درمان آمپيسيلين بوده، سيستواورتروگرافي حين ادرار (VCUG) انجام گرفته که نشانگر ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب بوده است. نتيجه سونوگرافي نيز طبيعي گزارش شده ولي اسکن سينتيگرافي راديونوکلئيد کليه انجام نگرفته است. به بيمار پروفيلاکسي شبانه با تريمتوپريم- سولفامتوکسازول موقع خواب تجويز گرديده و به استناد کشتهاي ادراري استريل پيگيري و نيز منفي بودن کشتهاي گرفتهشده با بروز هر حمله تب، بيمار در سال بعد به عفونت ادراري مبتلا نشده است. با اين حال در VCUG راديونوکلئيد پيگيري در سن 5/2 سالگي بيمار، هنوز ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب وجود داشته است. پس از اين، خانواده بيمار پيگيري منظم نداشتهاند. بيمار چندبار به تب بالا مبتلا شده اما کشت ادرار انجام نگرفته است. بيمار در سن 4 سالگي مجددا در همان مرکز ويزيت شده و هنوز ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب داشته است. استمرار پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي توصيه شده اما به دليل عدم مراجعه منظم خانواده، ميزان پايبندي به اين درمان مشخص نيست. با اين حال، کودک همچنان مشکلي نداشته و به همين خاطر، والدين تصميم گرفتهاند که پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را قطع کنند. آموزش توالت کودک در 2 سالگي انجام گرفته و سابقهاي از يبوست يا ساير اختلالات دفع مدفوع ذکر نشده است. او تا 4 سالگي حملات گاهگاهي شبادراري داشته که البته پس از آن ديگر تکرار نشده است. بررسيها در همان مرکز قبلي پيگيريکننده بيمار، مقادير سرمي 3/0 ميليگرم در دسيليتر براي کراتينين و 11 ميليگرم در دسيليتر براي نيتروژن اوره خون را نشان داده است. در سوابق خانوادگي بيمار، بيماري مزمن کليه وجود نداشته ولي مادر بيمار هنگامي که او را باردار بوده، عفونت ادراري داشته و مادربزرگ مادري بيمار- که 51 ساله است- نيز پرفشاري خون دارد.بيمار در حال حاضر 6 ساله است و اخيرا به همراه والدينش به شهر شما نقل مکان کرده؛ متخصص مراقبتهاي اوليه کودکان، وي را براي مشاوره به شما ارجاع داده است. او اخيرا در سلامت کامل بوده و هيچ گونه مشکل طبي را گزارش نميکند. در معاينه، قد و وزن کودک روي صدک 50 براي سن قرار دارد و فشار خون وي 50/88 ميليمتر جيوه است. نتايج معاينات فيزيکي کلي از جمله معاينه ناحيه تناسلي خارجي طبيعي به نظر ميرسد. يک نمونه ادرار گرفته ميشود که کشت آن کمتر از 1000 واحد تشکيلدهنده کلوني را نشان ميدهد. در آزمايش ساده ادرار وزن مخصوص 018/1 و pH برابر 0/6 است و آزمون نواري از نظر لکوسيت، نيتريت، پروتئين، خون، قند، کتون و اوروبيلينوژن منفي گزارش ميشود. در رسوب ادرار 1-0 گلبول سفيد در هر نماي ميکروسکوپي با بزرگنمايي بالا بدون باکتري، گلبول قرمز يا کست وجود دارد. VCUG راديونوکلئيد مجددا تکرار ميشود که باز هم ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب را نشان ميدهد. سونوگرافي کليههاي بيمار حاکي از طبيعي بودن اندازه کليهها است. اسکن راديونوکلئيد کليه نيز يافتههاي طبيعي را نشان ميدهد. والدين ميپرسند که آيا به نظر شما کودک به پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نياز دارد؟ و آيا انجام هر گونه جراحي را براي رفع ريفلاکس مثانه به حالب توصيه نميکنيد؟به نظر شما کداميک از رويکردهاي زير بيش از بقيه براي اين بيمار مناسب خواهد بود؟ گزينه مورد نظر خود را ميتوانيد بر اساس منابع منتشرشده، تجارب شخصي، راهکارهاي جديد و ساير منابع اطلاعات انتخاب کنيد.1) صبر و تحت نظر گرفتن بدون آنتيبيوتيک2) پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي مستمر3) ترميم ريفلاکس مثانه به حالبدر ادامه مطلب براي کمک به تصميمگيري شما، هر يک از اين رويکردهاي درماني به طور مختصر توسط يکي از متخصصان در زمينه درمان عفونت ادراري و ريفلاکس مثانه به حالب مورد حمايت قرار ميگيرند. بر مبناي اطلاعات خود در زمينه وضعيت بيمار و نکات ذکرشده توسط متخصصان، ميتوانيد يک گزينه درماني را انتخاب و آن را در سايت nejm.org مطرح نماييد.گزينه درماني اولصبر و تحت نظر گرفتن بدون آنتيبيوتيکدختر 6 ساله و سالم توصيفشده در ابتداي مقاله فقط يک حمله عفونت ادراري تبدار مربوط به 5 سال قبل داشته که ناشي از شايعترين پاتوژن ادراري بوده است. جز پايدار ماندن ريفلاکس مثانه به حالب، هيچ گونه شواهدي از اختلالات آناتوميک يا عملکردي در بيمار وجود نداشته است. سوال اين است که آيا در چنين بيماري، عدم مداخله بهتر از هر مداخلة ديگري نيست؟ دلايل متعددي در حمايت از تحت نظر گرفتن به عنوان گزينه ارجح در اين بيمار وجود دارد.ريفلاکس مثانه به حالب در اکثر موارد يک ناهنجاري ارثي است که به مرور زمان رفع ميشود. ميزان رفع اين مشکل به چندين عامل بستگي دارد از جمله سن بيمار در هنگام مراجعه و درجه ريفلاکس. هرچه سن کودک کمتر و درجه ريفلاکس پايينتر باشد، رفع مشکل زودتر اتفاق خواهد افتاد. يکطرفه يا دوطرفه بودن ريفلاکس هم ميتواند بر ميزان رفع آن تاثير داشته باشد.طبيعي بودن نتايج سونوگرافي بيمار در بدو مراجعه و پيگيري نيز اطمينانبخش است. اکثر دختران مبتلا به درجات خفيف تا متوسط ريفلاکس مثانه به حالب که سونوگرافي طبيعي دارند، در پيگيريهاي بعدي نيز سونوگرافي طبيعي خواهند داشت. همچنين در اکثريت عمده کودکان مبتلا به نفروپاتي ناشي از ريفلاکس که به بيماري مزمن کليه و نارسايي مرحله انتهايي کليه دچار ميشوند، آسيب کليهها به احتمال زياد در رحم اتفاق افتاده است. با استفاده روتين از سونوگرافي مادر و جنين در دوران بارداري، نفروپاتي انسدادي يا ناشي از ريفلاکس مثانه به حالب را ميتوان قبل از تولد تشخيص داد. دانستن اين نکته که آسيب کليه ميتواند در رحم اتفاق بيفتد، دانش ما درباره پاتوفيزيولوژي ريفلاکس مثانه به حالب را افزايش داده است. به علاوه، ما ياد گرفتهايم که در بعضي از کودکان مبتلا به آسيب کليوي در رحم مادر، هيچ وقت عفونت ادراري رخ نميدهد. نفروپاتي اکتسابي ناشي از ريفلاکس (در مقابل کسبشده داخل رحم) تقريبا هيچ گاه جزء علل بيماري مرحله انتهايي کليه در کودکان نيست که اين يافته نيز از نظريه آسيب کليوي داخل رحم حمايت ميکند.اگرچه مطالعات قديميتر روي تعداد اندک کودکان مزيتهايي را براي تجويز پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نشان داده، مطالعات جديدتر اين مزيتها را تاييد نميکنند. فرابررسيهاي نسبتا جديد منفعت مرزي يا عدم منفعت اين روش را عليه عفونتهاي ادراري راجعه نشان دادهاند. يک مطالعه آيندهنگر از سوئد حاکي از آن است که درمان آنتيبيوتيکي محافظت بهتري را در مقابل ايجاد اسکارهاي جديد نسبت به عدم درمان آنتيبيوتيکي تامين ميکند اما جمعيت بررسيشده در اين مطالعه کودکان زير 2 سال مبتلا به ريفلاکس شديد مثانه به حالب بودهاند که در اکثر موارد آسيب قبلي پارانشيم داشتهاند.وجود اختلالات دفع مدفوع ممکن است نقشي اساسي در به تاخير افتادن رفع ريفلاکس و افزايش خطر عفونت ادراري داشته باشد. خطر ابتلا به عفونت ادراري در کودک معرفيشده پايين بوده زيرا هيچ يک از اين سناريوهاي باليني در مورد وي مصداق نداشته است. مصرف بيش از حد آنتيبيوتيکهاي پروفيلاکسي ممکن است شيوع مقاومت ميکروبي را افزايش دهد. در حال حاضر بسياري از سويههاي اشريشياکولي در جامعه نسبت به آمپيسيلين و تريمتوپريم- سولفامتوکسازول مقاوم هستند. از اين رو، به حداقل رساندن مصرف آنتيبيوتيکها ممکن است هم از نظر سلامت عمومي و هم براي خود بيمار داراي منفعت باشد.اين بيمار از زماني که مصرف آنتيبيوتيکهاي پروفيلاکسي را قطع کرده، باز هم دچار عفونت نشده است. او وضعيت سلامتي خوبي دارد و از آناتومي و کارکرد طبيعي کليه، کنترل عالي مثانه و دفع مناسب مدفوع برخوردار است. به نظر نميرسد که اختلال آناتوميک مشاهدهشده در وي (ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب) پيامدهاي باليني داشته باشد لذا پيشآگهي وي عالي است. بيمار احتمالا از تحت نظر گرفتن دقيق با حفظ ظن بالا به عفونت ادراري سود ميبرد اما تا زماني که بيعلامت بماند، ممکن است نيازي به ارزيابي يا مداخله بيشتر نداشته باشد.گزينه درماني دومپروفيلاکسي آنتيبيوتيکي مستمردر کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب با درجه 3 يا بالاتر که به دنبال يک عفونت ادراري تبدار تشخيص داده شده باشد (همانند کودک معرفيشده)، خطر ايجاد اسکار در کليه 6-4 برابر بيشتر از کودکان مبتلا به ريفلاکس درجه 2-1 و 10-8 برابر بيشتر از کودکان بدون ريفلاکس است. بعضي از کارآزماييهايي که جديدا منتشر شدهاند، کاهشي را در بروز عفونتهاي ادراري راجعه در کودکان تحت پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نشان ندادهاند. اين يافته باعث شده که برخي پزشکان در مورد نقش پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي يا حتي نياز به ارزيابي کودکان از نظر ريفلاکس، دچار ترديد شوند. با اين حال، اين کارآزماييها کوچک بوده و قدرت کافي را براي شناسايي تفاوتهاي حتي بزرگ در ميزان عفونت راجعه نداشتهاند.براي شناسايي 10 کاهش عفونت راجعه در کودکان دريافتکننده پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي (با فرض ميزان 20 براي عفونت مجدد زير درمان دارونما)، بايد 600 کودک وارد مطالعه شوند. بنابراين عدم مشاهده کاهش در ميزان عود ممکن است بيش از آن که عدم کارآمدي پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را نشان بدهد، ناشي از قدرت آماري ناکافي باشد. به علاوه، از آنجا که اين مطالعات در خارج از ايالات متحده انجام شدهاند، تعداد زيادي پسر ختنهنشده را دربر گرفتهاند لذا قابليت تعميم يافتههايشان به جمعيت آمريکا- که در آن اکثر نوزادان پسر ختنه ميشوند- محدود است. نهايتا عدم کورسازي در اين مطالعات ممکن است باعث تخمين کمتر از حد عفونت راجعه در گروه پروفيلاکسي شده باشد. در اين گروه استفاده از معيارهاي غير دقيق براي تعريف عفونت ادراري و نيز انجام کشتهاي ادراري پيمايشي (که به صورت بالقوه کودکان مبتلا به باکتريوري بيعلامت را پيدا ميکنند تا موارد عفونت ادراري واقعي را)، ممکن است منفعت واقعي پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را کمرنگ کرده و نتايج را به سمت صفر دچار تورش کرده باشند.نتيجه دو مطالعه بزرگتر با طراحي دقيقتر نيز اخيرا منتشر شده است. در يک مطالعه روي 576 کودک که تشخيص عفونت ادراري با استفاده از معيارهاي دقيق در آنها گذاشته شده، کريگ (Craig) و همکاران گزارش کردهاند که در کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب، پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نسبت به دارونما در کاهش عفونت مجدد اثربخشي بيشتري در حد متوسط داشته است (ميزان عفونت مجدد 11 در مقابل 17). اگرچه تمامي اين کودکان تحت VCUG قرار نگرفته بودند، اين کاهش خطر در کودکان مبتلا به ريفلاکس درجه 3، 4 يا 5 (8/6-) در مقايسه با مبتلايان به ريفلاکس درجه 2-1 (4/5-) يا کودکان بدون ريفلاکس (8/1-) در بيشترين حد خود بود. براندشتروم (Brandstrom) و همکاران هم نتايج مطالعهاي روي 203 کودک 2-1 ساله مبتلا به ريفلاکس درجه 3 يا 4 را گزارش کردند که به صورت تصادفي تحت پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي، جراحي اندوسکوپيک يا تحتنظرگيري قرار گرفته بودند. در اين مطالعه پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي بيشترين اثربخشي را- فقط در دختران- در کاهش احتمال عفونتهاي ادراري تبدار (ميزان عفونت به ترتيب 19، 23 و 57) و ايجاد اسکار کليه (ميزان اسکار به ترتيب 6، 12 و 18) داشت.بيمار معرفيشده در ابتداي مقاله، حملات مکرر تب بالا داشته که حين آنها کشت ادرار انجام نشده است لذا مشخص نيست که عفونتهاي مکرر داشته يا خير. مناسبترين اقدام براي اين کودک که هم از مواجهه اضافي با اشعه و هم از جراحي پيشگيري ميکند، تحت نظر گرفتن وي طي 2-1 سال پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي همراه با ارزيابي تهاجمي تمامي حملات تب است. طي اين دوره اگر بيمار به عفونت مجدد دچار شود، ترميم جراحي ريفلاکس مثانه به حالب الزامي خواهد بود. در مقابل، اگر عفونت مجدد رخ ندهد، پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را ميتوان قطع کرد؛ به شرط آن که از پيگيري دقيق اطمينان حاصل شود. براي به حداقل رساندن مواجهه با اشعه، اجتناب از تکرار VCUG نيز منطقي خواهد بود؛ مگر آن که عفونت زير درمان (breakthrough infection) رخ دهد.انتظار ميرود که شواهد قاطعتري در حمايت از منافع پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي در مطالعه «مداخله تصادفيشده براي کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب(1)» که با حمايت موسسه ملي ديابت و بيماريهاي گوارشي و کليوي(2) آمريکا انجام ميشود، به دست بيايد. در اين مطالعه 607 کودک 2 ماهه تا 5 ساله با ريفلاکس درجه 4-1 که مشکلشان پس از عفونت ادراري اثباتشده با معيارهاي دقيق مشخص شده، وارد مطالعه شدهاند. به نظر ميرسد که تا زمان دسترسي به اين شواهد قابل تعميم و داراي قطعيت بيشتر، ادامه استفاده از رويههاي استقراريافته طبابت منبعث از مشاهدات باليني دقيق از قبيل پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي در کودکان مبتلا به ريفلاکس همراه با اتساع حالب، اقدامي عاقلانه باشد.گزينه درماني سومترميم ريفلاکس مثانه به حالبيک دليل قانعکننده براي ترميم جراحي در اين کودک، احتمال بالاي ابتلا به پيلونفريت راجعه تا زماني است که ريفلاکس مثانه به حالب وجود داشته باشد. بيماراني که عفونت ادراري راجعه داشتهاند- صرف نظر از وضعيت ريفلاکس مثانه به حالب- مستعد عفونت مجدد هستند زيرا اوروتليوم مثانه آنها دچار تغييراتي شده که باعث تقويت اتصال باکتريها و تغيير پاسخ ايمني موضعي گرديده است. مطالعات باليني در زنان و کودکان نشان دادهاند که احتمال عفونت ادراري در آينده با سابقه عفونت ادراري همبستگي مستقيم دارد. افزايش شانس عفونت ادراري راجعه در زنان جوان با سن زير 15 سال در زمان ابتلا به اولين حمله عفونت ادراري و نيز سابقه عفونت ادراري در مادران آنها همراهي دارد.اين که کليههاي مبتلا به ريفلاکس از دوران روياني ديسمورفيک هستند و سپس بر اثر عفونت ادراري دچار اسکار و هيپوتروفي ميشوند، امري مورد اختلاف است ولي پيلونفريت راجعه ميتواند سبب اسکارهاي جديد شود و خطر ايجاد اسکار با تعداد حملات عفونت ادراريِ اتفاقافتاده مرتبط است. در بيمار معرفيشده در ابتداي مقاله، نتايج سونوگرافي و اسکن کليه طبيعي بوده ولي اين روشهاي تصويربرداري نميتوانند هيپوتروفي يا اسکارهاي جزئي را نشان دهند؛ اين امر باعث ميشود که ارزيابي آسيب کليوي دشوار باشد. نشانگرهاي اختلال کارکرد کليه شامل سطح کراتينين، پرفشاري خون و پروتئينوري هم ممکن است تا زمان بزرگسالي يا باردار شدن خود را نشان ندهند.پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي در اين بيمار در پيشگيري از عفونت ادراري راجعه غير موثر بوده است. دادههاي مربوط به درمان دارويي نشان ميدهند که عدم پايبندي به پروفيلاکسي شايع است و علل آن عبارتند از: هزينه، زحمت، عدم تمايل بيمار، و نگراني فرد مراقبتکننده در مورد افزايش مقاومت ميکروبي. اين مقاومت خواه ناشي از مصرف بيش از حد آنتيبيوتيکها باشد، خواه به خاطر دوز نامناسب يا اصلا به خاطر افزايش مصرف در محيط زيست يا در سراسر جهان، امروزه ديگر داروهاي اندکي را سراغ داريم که با داشتن مزايايي همچون مقاومت اندک، سطح سرمي پايين و غلظت ادراري بالا، براي پروفيلاکسي عفونت ادراري در کودکان مناسب باشند.مداخله جراحي جلوي موربيديته و هزينههاي همراه با اين بيماري مزمن را ميگيرد و آن را علاج ميکند. کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب بايد هرساله يا زودتر از آن توسط پزشک ويزيت شوند، تحت بررسيهاي تصويربرداري قرار بگيرند، هر روز دارو مصرف کنند و به محض علامتدار شدن به پزشک خود مراجعه نمايند. اين کودک يک بار بستري شده و حداقل 2 بار سونوگرافي کليه، يک بار VCUG فلوروسکوپيک، 3 بار VCUG راديونوکلئيد، يک بار اسکن راديونوکلئيد کليه و چندين بار کشت ادرار برايش انجام گرفته است. او همچنين چندين بار آزمايش ساده ادرار داده، 4 بار يا بيشتر برايش سوند ادراري گذاشته شده و بارها تحت آزمايش خون قرار گرفته است. بنابراين بيمار ما مواجهه قابل ملاحظهاي با اشعه يونيزان داشته، تحت دورههاي طولاني درمان دارويي روزانه بوده و دفعات متعددي توسط پزشک ويزيت شده است. اين مواجهههاي پزشکي هزينههاي مستقيم و غير مستقيمي از قبيل ناراحتي براي کودک، زمان و هزينه صرفشده براي کودک و زمان و هزينه صرفشده براي مراقبين و جامعه داشته است. درمان طولانيمدت ريفلاکس مثانه به حالب آن را به يک بيماري مزمن تبديل ميکند که ميتواند بر کيفيت زندگي کودک و مراقبين وي تاثير سوئي درست مثل آسم بگذارد. ترميم جراحي فراوانيِ عفونتهاي ادراري تبدار (يعني پيلونفريت) را کاهش ميدهد و نياز به ويزيتهاي پيگيري روتين و مکرر را مرتفع ميسازد.قبلا اعمال جراحي اورترونئوسيستوستومي يا ترميم به صورت لاپاروسکوپيک يا روبوتيک با ناراحتيهايي همراه بود که در سالهاي اخير با استفاده تکميلي از بيحسي موضعي و منطقهاي، اجتناب از گذاشتن سوند پيشابراه يا حالب، کنترل مناسب درد پس از عمل و بستري پس از عمل براي مدت 2-1 روز، اين ناراحتيها کاهش يافته است. تزريق اندوسکوپيک عوامل حجمافزا (bulking) براي ترميم، درد محل برش را باز هم کمتر کرده است. در حال حاضر ميزان علاج پايدار (durable) جراحي که به صورت فقدان ريفلاکس مثانه به حالب در VCUG 2-1 سال پس از جراحي تعريف ميشود، در اورترونئوسيستوستومي 98 و در تزريق اندوسکوپيک (تا 3 نوبتِ مجزاي تزريق) 60-45 است؛ ساير عوارض اين جراحيها ناشايع هستند.در اين دختر 6 ساله به منظور کاهش خطر ايجاد يک حمله ديگر پيلونفريت، اجتناب از تجويز مزمن داروهايي که در مورد وي موثر نبودهاند، متوقف کردن يک بيماري مزمن، و کاهش ناراحتيهاي مرتبط با بيماري در حال حاضر و آينده، مداخله علاجبخش را بايد به صورت جدي مد نظر قرار داد. راهکارهاي جديد پانل ريفلاکس مثانه به حالب در کودکان وابسته به انجمن اورولوژي آمريکا(1) مداخله جراحي را به عنوان يک گزينه درماني در کودکان مبتلا به عفونتهاي ادراري راجعه بدون تب يا تبدار زير درمان، توصيه ميکنند. منبع:Alon US, Hoberman A, Shortliffe LMD (authors of Treatment Options 1-3, respectively). Treatment of a 6-year-old girl with vesicoureteral reflux. New England Journal of Medicine July 21, 2011; 365: 266-70. مشاهده مقاله ارسال شده بعد
معرفي بيمار
اخيرا دختري 6 ساله براي ارزيابي بيشتر و درمان ريفلاکس مثانه به حالب، به درمانگاه شما ارجاع شده است. اين مشکل اولين بار پس از مراجعه کودک به علت تب 5/39 درجه سانتيگراد و بيقراري در سن يک سالگي کشف گرديده است. کشت نمونه ادرار در آن زمان بيش از 106 واحد تشکيلدهنده کلوني در ميليليتر از اشريشيا کولي حساس به تمامي آنتيبيوتيکهاي بررسيشده (pansensitive) را نشان داده و بيمار با آمپيسيلين وريدي براي چند روز و سپس آمپيسيلين خوراکي (جمعا براي مدت 14 روز) درمان شده است. پس از قطع تب و استريل شدن کشت ادرار و در حالي که بيمار هنوز تحت درمان آمپيسيلين بوده، سيستواورتروگرافي حين ادرار (VCUG) انجام گرفته که نشانگر ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب بوده است. نتيجه سونوگرافي نيز طبيعي گزارش شده ولي اسکن سينتيگرافي راديونوکلئيد کليه انجام نگرفته است.
به بيمار پروفيلاکسي شبانه با تريمتوپريم- سولفامتوکسازول موقع خواب تجويز گرديده و به استناد کشتهاي ادراري استريل پيگيري و نيز منفي بودن کشتهاي گرفتهشده با بروز هر حمله تب، بيمار در سال بعد به عفونت ادراري مبتلا نشده است. با اين حال در VCUG راديونوکلئيد پيگيري در سن 5/2 سالگي بيمار، هنوز ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب وجود داشته است.
پس از اين، خانواده بيمار پيگيري منظم نداشتهاند. بيمار چندبار به تب بالا مبتلا شده اما کشت ادرار انجام نگرفته است. بيمار در سن 4 سالگي مجددا در همان مرکز ويزيت شده و هنوز ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب داشته است. استمرار پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي توصيه شده اما به دليل عدم مراجعه منظم خانواده، ميزان پايبندي به اين درمان مشخص نيست. با اين حال، کودک همچنان مشکلي نداشته و به همين خاطر، والدين تصميم گرفتهاند که پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را قطع کنند.
آموزش توالت کودک در 2 سالگي انجام گرفته و سابقهاي از يبوست يا ساير اختلالات دفع مدفوع ذکر نشده است. او تا 4 سالگي حملات گاهگاهي شبادراري داشته که البته پس از آن ديگر تکرار نشده است. بررسيها در همان مرکز قبلي پيگيريکننده بيمار، مقادير سرمي 3/0 ميليگرم در دسيليتر براي کراتينين و 11 ميليگرم در دسيليتر براي نيتروژن اوره خون را نشان داده است. در سوابق خانوادگي بيمار، بيماري مزمن کليه وجود نداشته ولي مادر بيمار هنگامي که او را باردار بوده، عفونت ادراري داشته و مادربزرگ مادري بيمار- که 51 ساله است- نيز پرفشاري خون دارد.
بيمار در حال حاضر 6 ساله است و اخيرا به همراه والدينش به شهر شما نقل مکان کرده؛ متخصص مراقبتهاي اوليه کودکان، وي را براي مشاوره به شما ارجاع داده است. او اخيرا در سلامت کامل بوده و هيچ گونه مشکل طبي را گزارش نميکند. در معاينه، قد و وزن کودک روي صدک 50 براي سن قرار دارد و فشار خون وي 50/88 ميليمتر جيوه است. نتايج معاينات فيزيکي کلي از جمله معاينه ناحيه تناسلي خارجي طبيعي به نظر ميرسد. يک نمونه ادرار گرفته ميشود که کشت آن کمتر از 1000 واحد تشکيلدهنده کلوني را نشان ميدهد. در آزمايش ساده ادرار وزن مخصوص 018/1 و pH برابر 0/6 است و آزمون نواري از نظر لکوسيت، نيتريت، پروتئين، خون، قند، کتون و اوروبيلينوژن منفي گزارش ميشود. در رسوب ادرار 1-0 گلبول سفيد در هر نماي ميکروسکوپي با بزرگنمايي بالا بدون باکتري، گلبول قرمز يا کست وجود دارد. VCUG راديونوکلئيد مجددا تکرار ميشود که باز هم ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب را نشان ميدهد. سونوگرافي کليههاي بيمار حاکي از طبيعي بودن اندازه کليهها است. اسکن راديونوکلئيد کليه نيز يافتههاي طبيعي را نشان ميدهد. والدين ميپرسند که آيا به نظر شما کودک به پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نياز دارد؟ و آيا انجام هر گونه جراحي را براي رفع ريفلاکس مثانه به حالب توصيه نميکنيد؟
به نظر شما کداميک از رويکردهاي زير بيش از بقيه براي اين بيمار مناسب خواهد بود؟ گزينه مورد نظر خود را ميتوانيد بر اساس منابع منتشرشده، تجارب شخصي، راهکارهاي جديد و ساير منابع اطلاعات انتخاب کنيد.
1) صبر و تحت نظر گرفتن بدون آنتيبيوتيک
2) پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي مستمر
3) ترميم ريفلاکس مثانه به حالب
در ادامه مطلب براي کمک به تصميمگيري شما، هر يک از اين رويکردهاي درماني به طور مختصر توسط يکي از متخصصان در زمينه درمان عفونت ادراري و ريفلاکس مثانه به حالب مورد حمايت قرار ميگيرند. بر مبناي اطلاعات خود در زمينه وضعيت بيمار و نکات ذکرشده توسط متخصصان، ميتوانيد يک گزينه درماني را انتخاب و آن را در سايت nejm.org مطرح نماييد.
گزينه درماني اول
صبر و تحت نظر گرفتن بدون آنتيبيوتيک
دختر 6 ساله و سالم توصيفشده در ابتداي مقاله فقط يک حمله عفونت ادراري تبدار مربوط به 5 سال قبل داشته که ناشي از شايعترين پاتوژن ادراري بوده است. جز پايدار ماندن ريفلاکس مثانه به حالب، هيچ گونه شواهدي از اختلالات آناتوميک يا عملکردي در بيمار وجود نداشته است. سوال اين است که آيا در چنين بيماري، عدم مداخله بهتر از هر مداخلة ديگري نيست؟ دلايل متعددي در حمايت از تحت نظر گرفتن به عنوان گزينه ارجح در اين بيمار وجود دارد.
ريفلاکس مثانه به حالب در اکثر موارد يک ناهنجاري ارثي است که به مرور زمان رفع ميشود. ميزان رفع اين مشکل به چندين عامل بستگي دارد از جمله سن بيمار در هنگام مراجعه و درجه ريفلاکس. هرچه سن کودک کمتر و درجه ريفلاکس پايينتر باشد، رفع مشکل زودتر اتفاق خواهد افتاد. يکطرفه يا دوطرفه بودن ريفلاکس هم ميتواند بر ميزان رفع آن تاثير داشته باشد.
طبيعي بودن نتايج سونوگرافي بيمار در بدو مراجعه و پيگيري نيز اطمينانبخش است. اکثر دختران مبتلا به درجات خفيف تا متوسط ريفلاکس مثانه به حالب که سونوگرافي طبيعي دارند، در پيگيريهاي بعدي نيز سونوگرافي طبيعي خواهند داشت. همچنين در اکثريت عمده کودکان مبتلا به نفروپاتي ناشي از ريفلاکس که به بيماري مزمن کليه و نارسايي مرحله انتهايي کليه دچار ميشوند، آسيب کليهها به احتمال زياد در رحم اتفاق افتاده است. با استفاده روتين از سونوگرافي مادر و جنين در دوران بارداري، نفروپاتي انسدادي يا ناشي از ريفلاکس مثانه به حالب را ميتوان قبل از تولد تشخيص داد. دانستن اين نکته که آسيب کليه ميتواند در رحم اتفاق بيفتد، دانش ما درباره پاتوفيزيولوژي ريفلاکس مثانه به حالب را افزايش داده است. به علاوه، ما ياد گرفتهايم که در بعضي از کودکان مبتلا به آسيب کليوي در رحم مادر، هيچ وقت عفونت ادراري رخ نميدهد. نفروپاتي اکتسابي ناشي از ريفلاکس (در مقابل کسبشده داخل رحم) تقريبا هيچ گاه جزء علل بيماري مرحله انتهايي کليه در کودکان نيست که اين يافته نيز از نظريه آسيب کليوي داخل رحم حمايت ميکند.
اگرچه مطالعات قديميتر روي تعداد اندک کودکان مزيتهايي را براي تجويز پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نشان داده، مطالعات جديدتر اين مزيتها را تاييد نميکنند. فرابررسيهاي نسبتا جديد منفعت مرزي يا عدم منفعت اين روش را عليه عفونتهاي ادراري راجعه نشان دادهاند. يک مطالعه آيندهنگر از سوئد حاکي از آن است که درمان آنتيبيوتيکي محافظت بهتري را در مقابل ايجاد اسکارهاي جديد نسبت به عدم درمان آنتيبيوتيکي تامين ميکند اما جمعيت بررسيشده در اين مطالعه کودکان زير 2 سال مبتلا به ريفلاکس شديد مثانه به حالب بودهاند که در اکثر موارد آسيب قبلي پارانشيم داشتهاند.
وجود اختلالات دفع مدفوع ممکن است نقشي اساسي در به تاخير افتادن رفع ريفلاکس و افزايش خطر عفونت ادراري داشته باشد. خطر ابتلا به عفونت ادراري در کودک معرفيشده پايين بوده زيرا هيچ يک از اين سناريوهاي باليني در مورد وي مصداق نداشته است.
مصرف بيش از حد آنتيبيوتيکهاي پروفيلاکسي ممکن است شيوع مقاومت ميکروبي را افزايش دهد. در حال حاضر بسياري از سويههاي اشريشياکولي در جامعه نسبت به آمپيسيلين و تريمتوپريم- سولفامتوکسازول مقاوم هستند. از اين رو، به حداقل رساندن مصرف آنتيبيوتيکها ممکن است هم از نظر سلامت عمومي و هم براي خود بيمار داراي منفعت باشد.
اين بيمار از زماني که مصرف آنتيبيوتيکهاي پروفيلاکسي را قطع کرده، باز هم دچار عفونت نشده است. او وضعيت سلامتي خوبي دارد و از آناتومي و کارکرد طبيعي کليه، کنترل عالي مثانه و دفع مناسب مدفوع برخوردار است. به نظر نميرسد که اختلال آناتوميک مشاهدهشده در وي (ريفلاکس دوطرفه درجه 3 مثانه به حالب) پيامدهاي باليني داشته باشد لذا پيشآگهي وي عالي است. بيمار احتمالا از تحت نظر گرفتن دقيق با حفظ ظن بالا به عفونت ادراري سود ميبرد اما تا زماني که بيعلامت بماند، ممکن است نيازي به ارزيابي يا مداخله بيشتر نداشته باشد.
گزينه درماني دوم
پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي مستمر
در کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب با درجه 3 يا بالاتر که به دنبال يک عفونت ادراري تبدار تشخيص داده شده باشد (همانند کودک معرفيشده)، خطر ايجاد اسکار در کليه 6-4 برابر بيشتر از کودکان مبتلا به ريفلاکس درجه 2-1 و 10-8 برابر بيشتر از کودکان بدون ريفلاکس است. بعضي از کارآزماييهايي که جديدا منتشر شدهاند، کاهشي را در بروز عفونتهاي ادراري راجعه در کودکان تحت پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نشان ندادهاند. اين يافته باعث شده که برخي پزشکان در مورد نقش پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي يا حتي نياز به ارزيابي کودکان از نظر ريفلاکس، دچار ترديد شوند. با اين حال، اين کارآزماييها کوچک بوده و قدرت کافي را براي شناسايي تفاوتهاي حتي بزرگ در ميزان عفونت راجعه نداشتهاند.
براي شناسايي 10 کاهش عفونت راجعه در کودکان دريافتکننده پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي (با فرض ميزان 20 براي عفونت مجدد زير درمان دارونما)، بايد 600 کودک وارد مطالعه شوند. بنابراين عدم مشاهده کاهش در ميزان عود ممکن است بيش از آن که عدم کارآمدي پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را نشان بدهد، ناشي از قدرت آماري ناکافي باشد. به علاوه، از آنجا که اين مطالعات در خارج از ايالات متحده انجام شدهاند، تعداد زيادي پسر ختنهنشده را دربر گرفتهاند لذا قابليت تعميم يافتههايشان به جمعيت آمريکا- که در آن اکثر نوزادان پسر ختنه ميشوند- محدود است. نهايتا عدم کورسازي در اين مطالعات ممکن است باعث تخمين کمتر از حد عفونت راجعه در گروه پروفيلاکسي شده باشد. در اين گروه استفاده از معيارهاي غير دقيق براي تعريف عفونت ادراري و نيز انجام کشتهاي ادراري پيمايشي (که به صورت بالقوه کودکان مبتلا به باکتريوري بيعلامت را پيدا ميکنند تا موارد عفونت ادراري واقعي را)، ممکن است منفعت واقعي پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را کمرنگ کرده و نتايج را به سمت صفر دچار تورش کرده باشند.
نتيجه دو مطالعه بزرگتر با طراحي دقيقتر نيز اخيرا منتشر شده است. در يک مطالعه روي 576 کودک که تشخيص عفونت ادراري با استفاده از معيارهاي دقيق در آنها گذاشته شده، کريگ (Craig) و همکاران گزارش کردهاند که در کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب، پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي نسبت به دارونما در کاهش عفونت مجدد اثربخشي بيشتري در حد متوسط داشته است (ميزان عفونت مجدد 11 در مقابل 17). اگرچه تمامي اين کودکان تحت VCUG قرار نگرفته بودند، اين کاهش خطر در کودکان مبتلا به ريفلاکس درجه 3، 4 يا 5 (8/6-) در مقايسه با مبتلايان به ريفلاکس درجه 2-1 (4/5-) يا کودکان بدون ريفلاکس (8/1-) در بيشترين حد خود بود. براندشتروم (Brandstrom) و همکاران هم نتايج مطالعهاي روي 203 کودک 2-1 ساله مبتلا به ريفلاکس درجه 3 يا 4 را گزارش کردند که به صورت تصادفي تحت پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي، جراحي اندوسکوپيک يا تحتنظرگيري قرار گرفته بودند. در اين مطالعه پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي بيشترين اثربخشي را- فقط در دختران- در کاهش احتمال عفونتهاي ادراري تبدار (ميزان عفونت به ترتيب 19، 23 و 57) و ايجاد اسکار کليه (ميزان اسکار به ترتيب 6، 12 و 18) داشت.
بيمار معرفيشده در ابتداي مقاله، حملات مکرر تب بالا داشته که حين آنها کشت ادرار انجام نشده است لذا مشخص نيست که عفونتهاي مکرر داشته يا خير. مناسبترين اقدام براي اين کودک که هم از مواجهه اضافي با اشعه و هم از جراحي پيشگيري ميکند، تحت نظر گرفتن وي طي 2-1 سال پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي همراه با ارزيابي تهاجمي تمامي حملات تب است. طي اين دوره اگر بيمار به عفونت مجدد دچار شود، ترميم جراحي ريفلاکس مثانه به حالب الزامي خواهد بود. در مقابل، اگر عفونت مجدد رخ ندهد، پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي را ميتوان قطع کرد؛ به شرط آن که از پيگيري دقيق اطمينان حاصل شود. براي به حداقل رساندن مواجهه با اشعه، اجتناب از تکرار VCUG نيز منطقي خواهد بود؛ مگر آن که عفونت زير درمان (breakthrough infection) رخ دهد.
انتظار ميرود که شواهد قاطعتري در حمايت از منافع پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي در مطالعه «مداخله تصادفيشده براي کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب(1)» که با حمايت موسسه ملي ديابت و بيماريهاي گوارشي و کليوي(2) آمريکا انجام ميشود، به دست بيايد. در اين مطالعه 607 کودک 2 ماهه تا 5 ساله با ريفلاکس درجه 4-1 که مشکلشان پس از عفونت ادراري اثباتشده با معيارهاي دقيق مشخص شده، وارد مطالعه شدهاند. به نظر ميرسد که تا زمان دسترسي به اين شواهد قابل تعميم و داراي قطعيت بيشتر، ادامه استفاده از رويههاي استقراريافته طبابت منبعث از مشاهدات باليني دقيق از قبيل پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي در کودکان مبتلا به ريفلاکس همراه با اتساع حالب، اقدامي عاقلانه باشد.گزينه درماني سومترميم ريفلاکس مثانه به حالب
گزينه درماني سوم
ترميم ريفلاکس مثانه به حالب
يک دليل قانعکننده براي ترميم جراحي در اين کودک، احتمال بالاي ابتلا به پيلونفريت راجعه تا زماني است که ريفلاکس مثانه به حالب وجود داشته باشد. بيماراني که عفونت ادراري راجعه داشتهاند- صرف نظر از وضعيت ريفلاکس مثانه به حالب- مستعد عفونت مجدد هستند زيرا اوروتليوم مثانه آنها دچار تغييراتي شده که باعث تقويت اتصال باکتريها و تغيير پاسخ ايمني موضعي گرديده است. مطالعات باليني در زنان و کودکان نشان دادهاند که احتمال عفونت ادراري در آينده با سابقه عفونت ادراري همبستگي مستقيم دارد. افزايش شانس عفونت ادراري راجعه در زنان جوان با سن زير 15 سال در زمان ابتلا به اولين حمله عفونت ادراري و نيز سابقه عفونت ادراري در مادران آنها همراهي دارد.
اين که کليههاي مبتلا به ريفلاکس از دوران روياني ديسمورفيک هستند و سپس بر اثر عفونت ادراري دچار اسکار و هيپوتروفي ميشوند، امري مورد اختلاف است ولي پيلونفريت راجعه ميتواند سبب اسکارهاي جديد شود و خطر ايجاد اسکار با تعداد حملات عفونت ادراريِ اتفاقافتاده مرتبط است. در بيمار معرفيشده در ابتداي مقاله، نتايج سونوگرافي و اسکن کليه طبيعي بوده ولي اين روشهاي تصويربرداري نميتوانند هيپوتروفي يا اسکارهاي جزئي را نشان دهند؛ اين امر باعث ميشود که ارزيابي آسيب کليوي دشوار باشد. نشانگرهاي اختلال کارکرد کليه شامل سطح کراتينين، پرفشاري خون و پروتئينوري هم ممکن است تا زمان بزرگسالي يا باردار شدن خود را نشان ندهند.
پروفيلاکسي آنتيبيوتيکي در اين بيمار در پيشگيري از عفونت ادراري راجعه غير موثر بوده است. دادههاي مربوط به درمان دارويي نشان ميدهند که عدم پايبندي به پروفيلاکسي شايع است و علل آن عبارتند از: هزينه، زحمت، عدم تمايل بيمار، و نگراني فرد مراقبتکننده در مورد افزايش مقاومت ميکروبي. اين مقاومت خواه ناشي از مصرف بيش از حد آنتيبيوتيکها باشد، خواه به خاطر دوز نامناسب يا اصلا به خاطر افزايش مصرف در محيط زيست يا در سراسر جهان، امروزه ديگر داروهاي اندکي را سراغ داريم که با داشتن مزايايي همچون مقاومت اندک، سطح سرمي پايين و غلظت ادراري بالا، براي پروفيلاکسي عفونت ادراري در کودکان مناسب باشند.
مداخله جراحي جلوي موربيديته و هزينههاي همراه با اين بيماري مزمن را ميگيرد و آن را علاج ميکند. کودکان مبتلا به ريفلاکس مثانه به حالب بايد هرساله يا زودتر از آن توسط پزشک ويزيت شوند، تحت بررسيهاي تصويربرداري قرار بگيرند، هر روز دارو مصرف کنند و به محض علامتدار شدن به پزشک خود مراجعه نمايند. اين کودک يک بار بستري شده و حداقل 2 بار سونوگرافي کليه، يک بار VCUG فلوروسکوپيک، 3 بار VCUG راديونوکلئيد، يک بار اسکن راديونوکلئيد کليه و چندين بار کشت ادرار برايش انجام گرفته است. او همچنين چندين بار آزمايش ساده ادرار داده، 4 بار يا بيشتر برايش سوند ادراري گذاشته شده و بارها تحت آزمايش خون قرار گرفته است. بنابراين بيمار ما مواجهه قابل ملاحظهاي با اشعه يونيزان داشته، تحت دورههاي طولاني درمان دارويي روزانه بوده و دفعات متعددي توسط پزشک ويزيت شده است. اين مواجهههاي پزشکي هزينههاي مستقيم و غير مستقيمي از قبيل ناراحتي براي کودک، زمان و هزينه صرفشده براي کودک و زمان و هزينه صرفشده براي مراقبين و جامعه داشته است. درمان طولانيمدت ريفلاکس مثانه به حالب آن را به يک بيماري مزمن تبديل ميکند که ميتواند بر کيفيت زندگي کودک و مراقبين وي تاثير سوئي درست مثل آسم بگذارد. ترميم جراحي فراوانيِ عفونتهاي ادراري تبدار (يعني پيلونفريت) را کاهش ميدهد و نياز به ويزيتهاي پيگيري روتين و مکرر را مرتفع ميسازد.
قبلا اعمال جراحي اورترونئوسيستوستومي يا ترميم به صورت لاپاروسکوپيک يا روبوتيک با ناراحتيهايي همراه بود که در سالهاي اخير با استفاده تکميلي از بيحسي موضعي و منطقهاي، اجتناب از گذاشتن سوند پيشابراه يا حالب، کنترل مناسب درد پس از عمل و بستري پس از عمل براي مدت 2-1 روز، اين ناراحتيها کاهش يافته است. تزريق اندوسکوپيک عوامل حجمافزا (bulking) براي ترميم، درد محل برش را باز هم کمتر کرده است. در حال حاضر ميزان علاج پايدار (durable) جراحي که به صورت فقدان ريفلاکس مثانه به حالب در VCUG 2-1 سال پس از جراحي تعريف ميشود، در اورترونئوسيستوستومي 98 و در تزريق اندوسکوپيک (تا 3 نوبتِ مجزاي تزريق) 60-45 است؛ ساير عوارض اين جراحيها ناشايع هستند.
در اين دختر 6 ساله به منظور کاهش خطر ايجاد يک حمله ديگر پيلونفريت، اجتناب از تجويز مزمن داروهايي که در مورد وي موثر نبودهاند، متوقف کردن يک بيماري مزمن، و کاهش ناراحتيهاي مرتبط با بيماري در حال حاضر و آينده، مداخله علاجبخش را بايد به صورت جدي مد نظر قرار داد. راهکارهاي جديد پانل ريفلاکس مثانه به حالب در کودکان وابسته به انجمن اورولوژي آمريکا(1) مداخله جراحي را به عنوان يک گزينه درماني در کودکان مبتلا به عفونتهاي ادراري راجعه بدون تب يا تبدار زير درمان، توصيه ميکنند.
منبع:Alon US, Hoberman A, Shortliffe LMD (authors of Treatment Options 1-3, respectively). Treatment of a 6-year-old girl with vesicoureteral reflux. New England Journal of Medicine July 21, 2011; 365: 266-70. مشاهده مقاله ارسال شده بعد
Alon US, Hoberman A, Shortliffe LMD (authors of Treatment Options 1-3, respectively). Treatment of a 6-year-old girl with vesicoureteral reflux. New England Journal of Medicine July 21, 2011; 365: 266-70.
مشاهده مقاله ارسال شده بعد
بیشتر بخوانید...
امتياز شما به تحلیل اين مقاله